Item – Thèses Canada

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Numéro d'OCLC
1032897341
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Exemplaire de BAC
Exemplaire de BAC
Auteur
Waller, Daniel.
Titre
A study of yeast stress responses and conserved eukaryotic homeostatic mechanisms.
Diplôme
Doctor of Philosophy -- McGill University, 2011
Éditeur
Montréal : McGill University, 2011.
Description
1 online resource
Notes
Includes bibliographical references.
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Résumé
La capacité à percevoir et à répondre aux fluctuations des conditions de l'environnement est une caractéristique essentielle et conservée chez tous les organismes vivants. Les réponses aux stress cellulaires sont sensibles aux exigences de facteurs de stress spécifiques qu'elles transmettent à des effecteurs homéostatiques appropriés, et qui à leur tour induisent des mécanismes cellulaires d'adaptation. Cette étude examine deux réponses distinctes et hautement conservées qui sont mises en oeuvre en réaction à la présence de protéines incorrectement repliées dans le Réticulum Endoplasmique (RE), une situation appelée "stress réticulo-endoplasmique". Nous avons démontré que la calnexin (Cnx1p) de Schizosaccharomyces pombe est régulée par la phosphorylation d'un résidu sérine conservé et localisé à l'extrémité cytoplasmique de la protéine. Notre analyse du phospho-mutant Cnx1p-S553 suggère que cette modification post-traductionnelle régule l'association de la calnexine aux ribosomes liés à la membrane du RE. Nous avons également constaté que la régulation de la phosphorylation de la calnexine est importante pour le contrôle de la dimension cellulaire et la tolérance au stress réticulo-endoplasmique. Ensuite, nous avons identifié et caractérisé un certains nombre de nouvelles petites molécules qui sont des inhibiteurs des mécanismes d'homéostasie du RE dépendant d'Ire-1 chez Saccharomyces cerevisiae. Ces résultats ont été étendu au-delà du modèle de la levure, en montrant que l'une de ces petites molécules inhibe également la voie de signalisation d'Ire-1 chez des cellules de mammifères. Ce composé, désigné par UPRM8, a été utilisé comme test chimique pour étudier l'importance de la réponse homéostatique au stress réticulo-endoplasmique constitutivement présent chez les cellules de myélomes multiples. UPRM8 induit une apoptose chez les cellules de myélomes multiples RPMI-8226 en empêchant les mécanismes cyto-protectifs dépendants d'Ire-1. Finalement, cette étude a également examiné les rôles d'une protéine impliquée dans la polarité cellulaire, appelée Bem1p, dans la réponse à une phéromone et à un facteur de stress de la paroi cellulaire chez Saccharomyces cerevisiae. Un nouveau mutant de Bem1, nommé Bem1-s3, a été identifié et a révélé que les domaines SH3 en tandem de Bem1p sont requis pour une signalisation efficace des phéromones. De plus, nous avons utilisé la spectrométrie de masse pour identifier de nouvelles protéines qui interagissent avec Bem1p ainsi que des modifications post-traductionnelles. Ces nouvelles interactions ainsi que les phénotypes des mutants Bem1 et Bem1p ont suggéré un nouveau rôle pour Bem1p dans la réponse adaptative à des facteurs de stress de la paroi cellulaire. En résumé, cette thèse décrit des mécanismes de signalisation du stress et des moyens mises en œuvre par la cellule afin de composer avec les facteurs de stress et d'exercer un contrôle sur son devenir.
Autre lien(s)
digitool.library.mcgill.ca
escholarship.mcgill.ca
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Sujet
Biology - Molecular.