Item – Thèses Canada

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Numéro d'OCLC
1032884928
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Exemplaire de BAC
Auteur
Hanley, Stephen.
Titre
Morphogenetic plasticity of adult human islets of Langerhans in the context of the healthy and diabetic pancreas.
Diplôme
Doctor of Philosophy -- McGill University, 2009
Éditeur
Montréal : McGill University, 2009.
Description
1 online resource
Notes
Includes bibliographical references.
© Stephen Hanley, 2009.
Résumé
As the limited utility of islet transplantation becomes established, interest turns to other means of restoring [beta]-cell mass in diabetes. Specifically, reports suggest that the endogenous pancreas may be stimulated to regenerate [beta]-cells, thereby restoring normoglycemia. However, the source of this regeneration is debated, with the islet proper proposed as a source, via replication or neogenesis. The mechanism is uncertain, given in vitro models of islet plasticity whereby islets can be induced to dedifferentiate, proliferate, and subsequently redifferentiate into functional endocrine tissue. We sought to examine the cells and signals involved in islet plasticity. Isolation stimulated the expression of TNF[alpha] in islets, whereas TNF[alpha] inhibition reduced apoptosis and improved [beta]-cell function. Conversely, insulin secreted by islets improved islet survival. Thus, isolation induces the expression of both pro- and anti-apoptotic signals. Cultured islets produced EGF ligands that induced islet dedifferentiation. This effect was countered by TGF[beta] expression, which inhibited endocrine dedifferentiation. Thus it appears that within the context of this culture model, the major determinants of the differentiated state of the islet are signals provided by the islet itself. Cell tracking experiments were performed to identify the cells involved in islet dedifferentiation. Cultures of dedifferentiated islets were comprised primarily of two cell types: a cytokeratin+ epithelial population derived from [alpha]-, δ- and PP-cells, and a nestin+ fibroblast-like population derived from [beta]-cells. While the origins of islet redifferentiation were not ascertained, the process appears to require the presence of [beta]-cell-derived nestin+ cells. Islets from control and type 2 diabetic sources were compared, with islets from diabetic sources overexpressing nestin and vimentin, markers of [beta]-cell dedifferentiation. Moreover, while cultures derived from diabetic donor tissue were equally capable of dedifferentiating, these cultures did not undergo any islet redifferentiation, suggesting a possible defect in [beta]-cell mass dynamics in type 2 diabetes. These results provide evidence to suggest that islet plasticity may be a normal contributor to [beta]-cell mass dynamics, and that a defect in such a process may be involved in the pathophysiology of type 2 diabetes. Moreover, identification of the cells and signals responsible for the control of islet plasticity may provide a novel target for the development of subsequent therapies.
Alors que l'on découvre les limites du succès de la transplantation d'ilots, l'intérêt se porte sur d'autres moyens de restaurer la masse de cellules [beta] chez le diabétique. Plus spécifiquement, certaines études suggèrent que le pancréas endogène peut être stimulé afin de régénérer des cellules [beta] et rétablir une glycémie normale. Toutefois, la source de cette régénération est débattue, les ilots eux-mêmes étant proposés comme en étant la source, via réplication ou néogénese. Si le mécanisme de cette régénération reste incertain, des modèles in vitro montrent la capacité des ilots à se dédifférencier, proliférer et se redifférencier à nouveaux en ilots fonctionnels. Nous avons examiné les cellules et signaux impliqués dans la plasticité des ilots.L'isolation stimule l'expression de TNF[alpha] dans les ilots, alors qu'il a été montré que l'inhibition de TNF[alpha] réduit l'apoptose et améliore la fonction de la cellule [beta]. Réciproquement, l'insuline secrétée par les ilots améliore la survie des ilots. Ainsi, l'isolation induit l'expression à la fois de signaux pro- et anti-apoptotiques.Les ilots en culture produisent des ligands EGF qui induisent leur dédifférenciation. Cet effet est contrecarré par l'expression de TGF[beta] qui lui inhibe la dédifferenciation. Il apparaît donc que dans les contraintes de ce modèle, les déterminants majeurs de l'état différencié des ilots sont des signaux produits par l'ilot lui-même.Nous avons conduit des expériences de traçage cellulaire pour identifier les cellules impliquées dans la dédifférenciation des ilots. Nous avons montré que les cultures d'ilots dédifférenciés comprenaient principalement deux types cellulaires : une population de cellules épithéliales cytokératine+ dérivée des cellules [alpha], δ et PP, et une population de cellules fibroblastiques nestine+ dérivée des cellules [beta]. Alors que l'origine cellulaire de la redifférenciation en ilot endocrine n'a pas été déterminée, le processus semble nécessiter la présence de cellules nestine+ dérivées de cellules [beta].La plasticité des ilots provenant d'individus normaux et de diabétiques de type 2 ont été comparées. Les ilots de diabétiques surexpriment les marqueurs de dédifférenciation nestine et vimentine. De plus, alors que les cultures dérivées d'ilots de donneurs diabétiques sont capable de se dédifférencier de manière équivalente aux ilots de donneurs contrôles, une fois dédifférenciés leur cultures ne sont pas capables de se redifférencier en ilots, ce qui suggère un défaut potentiel de la dynamique des cellules [beta]chez le diabétique de type 2.Ces résultats suggèrent que la plasticité des ilots pourrait jouer un rôle important dans le dynamique de la masse des cellules [beta], et qu'un defaut dans ce processus pourrait être impliqué dans la physiopathologie du diabète de type 2. De plus, l'identification des types cellulaires et signaux impliqués dans la plasticité de l'ilot pourrait permettre de découvrir de nouvelles cibles pour le développement de futures thérapies.
Autre lien(s)
digitool.library.mcgill.ca:8881
Sujet
Biology - Molecular.